U lympho b lớn lan tỏa là gì? Nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa u lympho B lớn lan tỏa (DLBCL)

U lympho B lớn lan tỏa, hay còn gọi là Diffuse Large B-cell Lymphoma (DLBCL), là một thể u lympho ác tính xuất phát từ tế bào B trưởng thành. Đây là loại u lympho không Hodgkin phổ biến nhất, chiếm khoảng 30% đến 40% trong tổng số các ca u lympho không Hodgkin ở người trưởng thành. Bệnh đặc trưng bởi sự tăng sinh bất thường của các tế bào lympho B lớn, có nhân to, hoạt động mạnh, phân chia nhanh và thay thế cấu trúc hạch bình thường. DLBCL có thể xảy ra ở bất kỳ vị trí nào trong cơ thể, bao gồm hạch lympho, mô mềm, gan, lách, đường tiêu hóa hoặc hệ thần kinh trung ương.

DLBCL có tiến triển nhanh nhưng đáp ứng điều trị tốt nếu được phát hiện và xử trí kịp thời. Bệnh được xếp vào nhóm u lympho tiến triển cao, có thể gây tử vong nếu không điều trị, song với liệu pháp hiện đại, tỷ lệ sống 5 năm của bệnh nhân có thể đạt tới 60–70%. Nguồn thông tin chi tiết về DLBCL được công bố bởi Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): https://www.cancer.gov/types/lymphoma/.

Về phân loại, DLBCL thuộc nhóm “B-cell lymphomas” trong hệ thống phân loại WHO (phiên bản 2022), cùng với các thể khác như u lympho nang (follicular lymphoma) và u lympho tế bào áo (mantle cell lymphoma). DLBCL có thể biểu hiện đơn độc hoặc kết hợp với các thể u lympho khác trong tình trạng chuyển dạng, ví dụ từ u lympho nang sang DLBCL. Các dạng phụ như DLBCL nguyên phát hệ thần kinh trung ương, DLBCL nguyên phát trung thất, và DLBCL liên quan virus Epstein-Barr được phân biệt dựa trên đặc điểm mô học và phân tử.

Đặc điểm mô bệnh học và phân tử

Về mô học, DLBCL đặc trưng bởi sự xâm nhập lan tỏa của các tế bào lympho B kích thước lớn, nhân to, chất nhiễm sắc thô và nhiều hạch nhân. Bào tương thường rộng, ái toan nhẹ hoặc sáng. Các tế bào này chiếm ưu thế trong mô hạch và thay thế hoàn toàn cấu trúc nang lympho bình thường. Hình ảnh mô bệnh học có thể đa dạng, đôi khi kèm theo vùng hoại tử hoặc xơ hóa.

Các marker miễn dịch điển hình cho DLBCL bao gồm CD19, CD20, CD79a dương tính, phản ánh nguồn gốc từ tế bào B. Các chỉ dấu phân tử khác như BCL6, MUM1, và CD10 được sử dụng để phân loại DLBCL thành hai nhóm chính:

• Nhóm tế bào trung tâm mầm (Germinal Center B-cell – GCB): có tiên lượng tốt hơn, đặc trưng bởi CD10+ và BCL6+.
• Nhóm tế bào B hoạt hóa (Activated B-cell – ABC): thường có tiên lượng xấu hơn, thể hiện MUM1+ và BCL6−.

Sự phân loại này có giá trị tiên lượng và giúp định hướng chiến lược điều trị, đặc biệt trong thời kỳ phát triển của liệu pháp nhắm trúng đích.

Ngoài ra, các bất thường gen thường gặp trong DLBCL bao gồm tái sắp xếp gen BCL2, BCL6 và MYC. Khi đồng thời có sự biểu hiện của cả MYC và BCL2 hoặc BCL6, bệnh được gọi là “double hit lymphoma” hoặc “triple hit lymphoma”, thường có tiên lượng rất xấu. Một số trường hợp còn biểu hiện đột biến TP53 hoặc các gen liên quan đến tín hiệu NF-κB, ảnh hưởng đến khả năng kháng điều trị.

Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Nguyên nhân chính xác gây DLBCL chưa được xác định hoàn toàn, nhưng có mối liên hệ chặt chẽ với các yếu tố di truyền, miễn dịch và môi trường. Bệnh có thể xuất hiện tự phát hoặc thứ phát sau các bệnh lý khác. Các yếu tố nguy cơ đã được xác nhận trong nhiều nghiên cứu lâm sàng và dịch tễ học gồm:

• Tuổi cao, đặc biệt trên 60 tuổi
• Suy giảm miễn dịch: sau ghép tạng, HIV/AIDS, hoặc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch kéo dài
• Bệnh tự miễn: viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng Sjögren
• Nhiễm virus Epstein-Barr (EBV), virus viêm gan C, hoặc Helicobacter pylori
• Tiếp xúc kéo dài với hóa chất như thuốc trừ sâu, dung môi hữu cơ, benzen

Nguồn tham khảo từ cơ sở dữ liệu NCBI – StatPearls: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK535405/.

Một số trường hợp DLBCL phát triển từ các u lympho mạn tính có sẵn, được gọi là chuyển dạng Richter, điển hình là từ bệnh bạch cầu lympho mạn (CLL). Tỷ lệ mắc DLBCL cũng cao hơn ở người mắc bệnh Celiac không kiểm soát hoặc bị viêm mạn tính đường tiêu hóa. Bằng chứng nghiên cứu gần đây cũng gợi ý vai trò của biến thể gen HLA và rối loạn quá trình chuyển dạng tế bào B trong sự hình thành khối u.

Mối liên hệ giữa yếu tố môi trường và gen cũng đang được quan tâm. Một nghiên cứu đa trung tâm đã ghi nhận người sống gần khu công nghiệp có nồng độ benzen cao trong không khí có nguy cơ mắc DLBCL cao hơn gấp 2,4 lần so với nhóm đối chứng. Tuy nhiên, hiện chưa có bằng chứng xác định chính xác yếu tố nguy cơ đơn lẻ nào đủ để gây bệnh, mà thường là sự kết hợp của nhiều yếu tố sinh học và hoàn cảnh.

Triệu chứng lâm sàng

DLBCL thường khởi phát nhanh, với biểu hiện là một khối hạch to, chắc, không đau, thường ở vùng cổ, nách hoặc bẹn. Hạch có thể phát triển trong vài tuần, gây chèn ép cơ quan lân cận. Bệnh nhân cũng có thể biểu hiện ở các vị trí ngoài hạch như đường tiêu hóa, phổi, da, thận hoặc thần kinh trung ương, gây triệu chứng tại chỗ tương ứng.

Các triệu chứng toàn thân (triệu chứng B) bao gồm:

• Sốt không rõ nguyên nhân kéo dài trên 38°C
• Đổ mồ hôi nhiều về đêm
• Sụt cân >10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng

Ngoài ra, bệnh nhân có thể mệt mỏi, chán ăn, thiếu máu nhẹ và tăng LDH huyết thanh. Những triệu chứng này phản ánh tốc độ phân chia tế bào u cao và giai đoạn bệnh tiến triển.

Các biểu hiện theo vị trí tổn thương:

Vị trí tổn thương	Biểu hiện lâm sàng
Hạch cổ	Khối không đau, phát triển nhanh
Trung thất	Khó thở, ho khan, đau ngực
Đường tiêu hóa	Đau bụng, chảy máu tiêu hóa, tắc ruột
Hệ thần kinh trung ương	Đau đầu, yếu liệt, rối loạn tri giác

Một số bệnh nhân DLBCL nguyên phát hệ thần kinh trung ương có thể không có tổn thương hạch ngoại biên, làm cho việc chẩn đoán sớm trở nên khó khăn hơn.

Các phương pháp chẩn đoán

Chẩn đoán DLBCL yêu cầu sinh thiết mô tổn thương để xác định chính xác bản chất ác tính và phân biệt với các loại u lympho khác. Sinh thiết cắt trọn hạch là tiêu chuẩn vàng, giúp đánh giá đầy đủ cấu trúc mô học và tiến hành nhuộm hóa mô miễn dịch. Trong trường hợp tổn thương ngoài hạch hoặc không thể sinh thiết hạch, có thể thực hiện sinh thiết lõi hoặc sinh thiết nội soi có hướng dẫn hình ảnh.

Các marker hóa mô miễn dịch đặc trưng cho tế bào B như CD20, CD19, CD79a giúp xác nhận nguồn gốc dòng tế bào. Các chỉ dấu phân tử khác như BCL6, CD10, MUM1, MYC và BCL2 được sử dụng để phân loại phụ DLBCL theo mô hình Hans (GCB vs. ABC) và đánh giá tiên lượng. Phân tích FISH hoặc PCR có thể phát hiện bất thường di truyền như tái sắp xếp MYC, BCL2 hoặc BCL6 – đặc biệt quan trọng trong phân biệt double/triple hit lymphoma.

Để đánh giá mức độ lan rộng và giai đoạn bệnh, chẩn đoán hình ảnh là không thể thiếu. PET/CT toàn thân là công cụ chính xác nhất hiện nay trong xác định giai đoạn và đáp ứng điều trị, nhờ khả năng phát hiện tổn thương hoạt động chuyển hóa cao. Trường hợp không thể thực hiện PET/CT, chụp CT cổ-ngực-bụng-chậu có thể thay thế.

Hệ thống phân loại giai đoạn Ann Arbor được sử dụng rộng rãi, chia DLBCL thành 4 giai đoạn:

Giai đoạn	Tiêu chí
I	1 vùng hạch đơn độc hoặc tổn thương ngoài hạch duy nhất
II	≥2 vùng hạch cùng phía cơ hoành
III	Hạch hai bên cơ hoành
IV	Lan tới nhiều cơ quan ngoài hạch

Ký hiệu “A” và “B” được thêm vào để chỉ có hay không triệu chứng toàn thân. Ví dụ: IIIB nghĩa là giai đoạn III có triệu chứng B.

Phân nhóm tiên lượng và chỉ số IPI

Chỉ số tiên lượng quốc tế (International Prognostic Index – IPI) là công cụ lâm sàng được sử dụng để đánh giá khả năng sống sót của bệnh nhân DLBCL. IPI truyền thống gồm 5 yếu tố:

• Tuổi trên 60
• Giai đoạn bệnh III hoặc IV
• LDH huyết thanh cao hơn bình thường
• Hiệu suất hoạt động (ECOG) ≥2
• Liên quan ≥2 vùng ngoài hạch

Mỗi yếu tố được tính 1 điểm, tổng điểm từ 0 đến 5 được phân loại thành nhóm nguy cơ thấp, trung bình và cao. Dựa trên điểm IPI, tỷ lệ sống thêm 5 năm thay đổi đáng kể, từ trên 80% với IPI 0–1 đến dưới 40% với IPI ≥4.

Một phiên bản cải tiến – Revised IPI (R-IPI) – đã được phát triển sau khi rituximab được đưa vào điều trị. Ngoài ra, chỉ số NCCN-IPI còn tinh chỉnh hơn, kết hợp độ tuổi chi tiết, mức LDH cụ thể và vị trí tổn thương nguy cơ cao như hệ thần kinh trung ương, tủy xương và gan.

Chiến lược điều trị

Điều trị tiêu chuẩn đầu tay cho DLBCL là hóa trị phác đồ R-CHOP, bao gồm rituximab (kháng thể kháng CD20), cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine và prednisone. Phác đồ này thường kéo dài 6–8 chu kỳ, mỗi chu kỳ cách nhau 21 ngày. Rituximab đã cải thiện đáng kể kết quả điều trị, tăng tỷ lệ sống thêm và giảm nguy cơ tái phát.

Với bệnh nhân giai đoạn khu trú (I–II), có thể áp dụng điều trị kết hợp hóa trị R-CHOP 3–4 chu kỳ và xạ trị bổ trợ. Đối với các ca nguy cơ cao hoặc tái phát, có thể dùng hóa trị cứu vãn (ICE, DHAP, GDP), sau đó ghép tế bào gốc tự thân nếu đáp ứng tốt. Ghép tế bào gốc đồng loài ít được dùng hơn do nguy cơ biến chứng cao.

Trong các trường hợp tái phát kháng trị hoặc double-hit lymphoma, liệu pháp miễn dịch tiên tiến như CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy) là lựa chọn quan trọng. Các sản phẩm CAR-T được FDA chấp thuận cho DLBCL gồm axicabtagene ciloleucel (Yescarta), tisagenlecleucel (Kymriah) và lisocabtagene maraleucel (Breyanzi).

Theo dõi và tái phát

Sau hoàn tất điều trị, bệnh nhân được theo dõi định kỳ 3–6 tháng/lần trong 2 năm đầu, sau đó giãn dần. Việc theo dõi bao gồm:

• Khám lâm sàng và hỏi bệnh chi tiết
• Kiểm tra LDH, huyết đồ và chức năng gan-thận
• Hình ảnh học định kỳ (CT, PET/CT khi cần)

Tái phát thường xảy ra trong vòng 24 tháng đầu, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân có yếu tố nguy cơ cao.

Điều trị tái phát phụ thuộc vào thời gian tái phát, đặc điểm phân tử và tổng trạng bệnh nhân. Các lựa chọn gồm hóa trị cứu vãn, ghép tế bào gốc, hoặc liệu pháp sinh học như polatuzumab vedotin, tafasitamab, lenalidomide hoặc liệu pháp CAR-T. Nguồn: Leukemia & Lymphoma Society

Tiến bộ mới trong nghiên cứu và điều trị

Nghiên cứu về DLBCL đang tiến tới cá nhân hóa điều trị dựa trên kiểu gen và biểu hiện protein. Các thuốc nhắm trúng đích mới như ibrutinib (ức chế BTK), venetoclax (ức chế BCL2), hoặc selinexor (ức chế exportin 1) đang được thử nghiệm lâm sàng. Polatuzumab vedotin – một kháng thể kết hợp thuốc (ADC) – đã được FDA phê duyệt cho DLBCL tái phát kháng trị kết hợp với bendamustine và rituximab.

Liệu pháp kháng thể đơn dòng thế hệ mới như tafasitamab (anti-CD19) kết hợp lenalidomide cũng cho thấy kết quả hứa hẹn trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II. Ngoài ra, sự phát triển của liệu pháp tế bào CAR-T ngày càng mở rộng chỉ định, bao gồm cả bệnh nhân không đủ điều kiện ghép tế bào gốc. Nguồn: Blood Journal - ASH

Tài liệu tham khảo

1. National Cancer Institute. Adult Non-Hodgkin Lymphoma Treatment (PDQ®)–Patient Version. https://www.cancer.gov/types/lymphoma/
2. Coiffier, B. et al. (2002). CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. NEJM. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa011795
3. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines: B-cell Lymphomas. https://www.nccn.org/professionals/...
4. Campo E. et al. (2011). The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond. Blood. https://doi.org/10.1182/blood-2011-01-293050
5. StatPearls Publishing. Diffuse Large B Cell Lymphoma. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK535405/